Cốt truyện của Dead Space 3 mở ra sau những sự kiện xảy ra trong Dead Space, sau khi trốn thoát và sống sót sau thảm họa trên trạm vũ trụ Titan, nhân vật chính của chúng ta – Isaac Clarke và người bạn đồng hành mới Ellie Langford (người đã giúp anh tiêu diệt Phong ấn ở phần 2) đã trốn thoát khỏi sự truy đuổi của chính quyền Trái đất, những người muốn truy cập thông tin về phong ấn trong não của nó.

Sau đó, họ trốn trong một thuộc địa của Trái đất trên mặt trăng, trong thời gian đó Isaac nảy sinh tình cảm với Ellie và họ quyết định sống cùng nhau. Nhưng sau một thời gian, giữa họ nảy sinh rạn nứt khi Isaac thấy Ellie có quá nhiều tham vọng tiêu diệt hoàn toàn gốc rễ của Phong ấn, trong khi bản thân Isaac chỉ muốn sống đến ngày tận thế. Cặp đôi sau đó chia tay, Ellie quyết tâm tìm cách phá bỏ Phong ấn còn Isaac tiếp tục lẩn trốn, và anh sớm nhận ra mình đã sai khi để Ellie một mình.

Năm 2514, ba năm sau sự kiện kinh hoàng trên trạm vũ trụ Titan, giáo phái Unitologists (tín đồ của Phong ấn và là thủ phạm gây ra thảm kịch trên Titan) thành lập một nhóm gọi là Inner Circle với sứ mệnh phá hủy các trạm nghiên cứu Phong ấn và gây ra sự lây lan của Đại dịch Necromorph, mà họ tin rằng đó là sự tái sinh của loài người trong cốt truyện của Dead Space 3.

Cuộc tấn công này quá bất ngờ và nhanh chóng đến nỗi làm tê liệt toàn bộ hệ thống điều khiển của Trái đất, sau đó Inner Circle tiếp tục tràn sang hành tinh Uxor. Họ đột kích vào trạm nghiên cứu Keyhole Station, đích thân đội trưởng của Inner Circle đã lãnh đạo cuộc tàn sát và biến những người ở đó thành những kẻ phá hoại. Trung sĩ John Carver, một trong những người may mắn sống sót được tàu USM Eudora cứu, nằm dưới quyền chỉ huy của Thuyền trưởng Robert Norton và Alley. Bạn có thể xem phần còn lại của cốt truyện Dead Space 3 trong video trên.